Dos horas de sueño recuperadas: Investigadores británicos logran un importante avance en la lucha contra el Alzheimer

Crédito: Jeremy Blackburn | Comunicaciones de Investigación del Reino Unido

LEXINGTON, KENTUCKY,EE.UU./ DIARIO DE SALUD.- Se ha producido un pequeño incendio aislado en su cocina. Si tuviera la herramienta adecuada, tal vez podría apagarlo. Pero antes de que pueda hacerlo, los rociadores se activan e inundan toda su casa. Una respuesta automática a un problema ha dañado todas sus pertenencias.

Es similar a lo que ocurre en el cerebro de las personas con Alzheimer: las placas amiloides, cúmulos de proteínas pegajosas que se acumulan en el cerebro, son como el fuego en la cocina. La microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro, son como los aspersores. Un mecanismo diseñado para proteger el cuerpo termina dañándolo.

Investigadores de la Universidad de Kentucky han descubierto este proceso dañino por primera vez y han encontrado la manera de desactivarlo.

En un estudio publicado en la revista  Alzheimer’s & Dementia , un equipo liderado por Shannon L. Macauley, Ph.D., profesora asociada de fisiología en la  Facultad de Medicina de la Universidad de Kentucky , y el primer autor Nicholas J. Constantino, Ph.D., doctorado recién graduado de la misma universidad, reveló que la microglía es la principal causante de la falta de sueño. Mediante el uso de un fármaco para eliminar temporalmente estas células en modelos animales, los investigadores lograron restablecer más de dos horas de sueño al día, lo que proporciona una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad que Macauley describió como un «cambio de paradigma».

Anteriormente, los científicos creían que la falta de sueño en la enfermedad de Alzheimer se debía a la muerte de las neuronas o a la acumulación de placas amiloides. Sin embargo, los hallazgos del equipo británico sugieren que el problema es una respuesta sistémica.

«Básicamente, demostramos que no son las placas en sí mismas, ni únicamente las neuronas disfuncionales, las que causan la falta de sueño, sino la microglía», explicó Macauley. «La microglía son células inmunitarias que, al responder a las placas, desencadenan una compleja cascada de inflamación, como si estuvieran de fiesta toda la noche, manteniendo el cerebro despierto».

Viendo el interior

Para aislar los efectos del Alzheimer de los cambios naturales del envejecimiento, el equipo comparó dos grupos de ratones: aquellos con una predisposición genética a desarrollar placas amiloides y ratones «de tipo salvaje» que envejecieron normalmente. Estudiaron a estos ratones a los seis meses, cuando aparecen las primeras placas, y a los 18 meses, que representan la etapa avanzada de la enfermedad.

Los investigadores emplearon diversas tecnologías sofisticadas para rastrear estos cambios. Se colocaron pequeños dispositivos en la cabeza de los ratones para registrar la electroencefalografía (EEG) y la electromiografía (EMG). Un EEG actúa como una huella digital eléctrica del cerebro, registrando los patrones únicos de actividad eléctrica y las oscilaciones producidas por las redes neuronales. Una EMG registra el movimiento muscular. Esto permitió al equipo monitorizar con precisión cuándo los ratones se encontraban en sueño profundo y reparador, en la fase de sueños o despiertos.

Para observar dónde se encontraban las células inmunitarias, como lo describió Macauley, el equipo utilizó una técnica de vanguardia llamada microscopía de lámina de luz. Este proceso consiste en transparentar el tejido cerebral y usar una fina lámina de luz láser para crear un mapa digital tridimensional de alta resolución. Esto permitió a los investigadores visualizar simultáneamente todo el panorama de placas y células inmunitarias.

Para demostrar que la microglía era la causa de la falta de sueño, el equipo utilizó un fármaco llamado Pexidartinib (PLX3397). Este medicamento, utilizado originalmente en la investigación del cáncer, actúa bloqueando una señal esencial para la supervivencia de la microglía. Al administrar este fármaco a los ratones durante 14 días, lograron eliminar temporalmente el 87 % de las células inmunitarias del cerebro para observar si se recuperaba el sueño.

El equipo utilizó un algoritmo matemático llamado Ajuste de Oscilaciones y Frecuencia Sobredimensionada para separar la actividad eléctrica del cerebro en diferentes partes: actividad periódica (las ondas rítmicas que solemos considerar ondas cerebrales) y actividad aperiódica (el ruido eléctrico de fondo).

Para usar una metáfora automovilística, estaban comprobando si el motor del cerebro estaba funcionando a demasiadas revoluciones, incluso en reposo.

Una nueva perspectiva

Macauley describió los hallazgos como “asombrosos e inesperados”. La investigación reveló que la relación entre la acumulación de placa y la falta de sueño no es una simple tendencia descendente.

“Esperaba que, a medida que la carga de placas se agravara, los trastornos del sueño también empeorarían”, dijo Constantino. “Las alteraciones del sueño y de la actividad electroencefalográfica cortical que se producen a los seis meses, cuando aparecen las primeras placas, no empeoraron a los 18 meses, a pesar de que la cantidad de placas se duplicó con creces”.

Los investigadores describieron esto como un efecto techo: incluso cuando los niveles de placa se duplicaron con creces, el déficit de sueño se mantuvo estable. Esto sugiere que la tormenta inmunitaria inicial desencadenada por las primeras placas es la que causa el daño, independientemente de cuántas placas aparezcan posteriormente.

El estudio también aclaró cómo cambia el cerebro durante el envejecimiento normal en comparación con la enfermedad. El envejecimiento normal reduce selectivamente el sueño REM (movimiento ocular rápido), la etapa en la que soñamos y consolidamos recuerdos. La patología amiloide presente en la enfermedad de Alzheimer afecta selectivamente el sueño NREM (movimiento ocular no rápido) o sueño reparador.

“Ese sueño reparador es fundamental para la recuperación física, el aprendizaje, la memoria y la eliminación de las toxinas del día”, explicó Macauley. “Cuando los pacientes de Alzheimer pierden esta fase, pierden el ciclo de limpieza principal de su cerebro, lo que crea un círculo vicioso que puede provocar un mayor daño”.

Se recuperan 2 horas de sueño por noche

El hallazgo más impactante fue el resultado de la eliminación de la microglía. Al eliminar estas células inmunitarias, los ratones con Alzheimer lograron dormir más de dos horas por noche. Sus periodos de sueño NREM reparador se prolongaron, lo que les brindó más oportunidades de acceder a la fase de sueño REM, fundamental para la formación de nuevos recuerdos.

Fundamentalmente, este sueño se restableció sin alterar la cantidad de placas amiloides en el cerebro. Esto sugiere que la respuesta inflamatoria del organismo es una causa reversible de la pérdida de sueño que puede tratarse independientemente de las placas en sí.

Y surge la pregunta: ¿se puede restablecer este sueño vital en los seres humanos, permitiendo que sus cerebros rompan el ciclo de retroalimentación positiva?

El laboratorio donde ocurrió

Este avance fue posible gracias a la cultura singular del laboratorio de Macauley en el Departamento de Fisiología del Centro Sanders-Brown sobre el Envejecimiento. Macauley atribuye el descubrimiento a una «magnífica colaboración» con sus estudiantes y becarios.

«Me encantan las personas que toman la iniciativa, encuentran su pasión, son curiosas y perseveran hasta encontrar una respuesta», dijo Macauley. Anima a su equipo a ser «arriesgados con criterio» y conserva en su oficina una cita de Wayne Gretzky: «Pierdes el 100% de los tiros que no haces».

El autor principal, Constantino, quien recientemente defendió su doctorado en la Universidad de Kentucky, afirmó que este entorno le permitió plantear preguntas complejas e interdisciplinarias.

“El Dr. Macauley también me ha enseñado a aceptar la incertidumbre y el fracaso como parte del proceso científico”, dijo Constantino. “Algunos de los estudios más interesantes en los que he participado surgieron porque nuestra hipótesis original era errónea”.

En lugar de detenerse ante un obstáculo, Macauley les dice a los miembros de su equipo: «Sigan los datos, hagan mejores preguntas y averigüen qué está sucediendo realmente».

Este espíritu de colaboración permitió al equipo explorar la posibilidad de atacar la microglía, en lugar de ceñirse a las visiones tradicionales del campo, centradas en las neuronas.

¿Qué sigue?

El objetivo final de esta investigación es crear herramientas asequibles y no invasivas para las personas que padecen la enfermedad de Alzheimer, y este estudio logró varios avances que pueden servir de base para futuras investigaciones.

El equipo identificó patrones eléctricos específicos en el cerebro que distinguen el Alzheimer del envejecimiento normal, y creen que el EEG podría utilizarse como un «biomarcador longitudinal, asequible y de fácil acceso para la enfermedad de Alzheimer».

“Los sistemas portátiles de EEG podrían permitirnos monitorizar a las personas en sus hogares y detectar posibles cambios asociados con la enfermedad de Alzheimer, sin necesidad de realizar pruebas costosas o invasivas”, afirmó Macauley. Esto permitiría a los médicos de clínicas locales en todo Kentucky evaluar a las personas en riesgo antes de que tengan que desplazarse durante horas para someterse a pruebas más especializadas en grandes hospitales.

El laboratorio de Macauley investiga ahora cómo calmar estas células inmunitarias sin eliminarlas por completo. Exploran el uso de medicamentos seguros y ya existentes, como la metformina (para la diabetes) o el estiripentol (anticonvulsivo), para restablecer la forma en que la microglía utiliza la energía y controlar la hiperactividad de estas células. Al impedir que las células inmunitarias sobrecarguen el cerebro, esperan restaurar el sueño y mejorar la calidad de vida años antes de que comience la pérdida de memoria.

“Si logramos intervenir en ese proceso, podría mejorar la calidad de vida, la atención, la cognición y reducir la confusión”, dijo Macauley.

La solución de problemas comienza por identificar la causa y la herramienta adecuada, y el laboratorio de Macauley está logrando avances significativos en la búsqueda de ambas.

La investigación presentada en esta publicación fue financiada por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) mediante las subvenciones R01AG068330, R01AG093847 y P30AG072946, y por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) mediante las subvenciones P30GM127211 y P20GM148326. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente la opinión oficial de los Institutos Nacionales de la Salud. 

Este trabajo fue financiado con una subvención de 287.236 dólares del Fondo para la Cura del Alzheimer.

Este trabajo fue financiado con una subvención de 250.000 dólares del Fondo CART (Coins for Alzheimer’s Research Trust).

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