La insulina mal plegada podría estar impulsando silenciosamente la diabetes

NUEVA YORK,EE.UU./ DIARIO DE SALUD.- Al igual que el papel debe doblarse para darle la forma correcta y crear una escultura de origami, las proteínas dentro de las células deben formar estructuras tridimensionales precisas antes de que puedan funcionar correctamente.

A medida que la prediabetes avanza hacia la diabetes, este delicado proceso puede empezar a fallar. Las proteínas mal plegadas y defectuosas se acumulan dentro de las células, generando estrés que puede dañar las células pancreáticas responsables de producir insulina.

Investigadores del Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys y de la Universidad de Michigan publicaron nuevos detalles sobre este proceso el 1 de junio de 2026 en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias . Sus hallazgos revelan cómo las células productoras de insulina coordinan el plegamiento de las proteínas y qué sucede cuando este sistema se desequilibra. El estudio sugiere que fortalecer la maquinaria celular responsable del plegamiento de las proteínas podría ayudar a proteger estas células del daño.

¿Por qué se sobrecargan las células beta productoras de insulina?

Las células beta del páncreas controlan los niveles de azúcar en sangre. Cuando la glucosa aumenta, responden produciendo insulina adicional, lo que ayuda a que el nivel de azúcar en sangre vuelva a la normalidad.

Sin embargo, a medida que la diabetes progresa, las células beta tienen cada vez más dificultades para satisfacer la demanda de insulina del organismo.

Investigaciones previas han vinculado este descenso con el plegamiento incorrecto de la proinsulina, la proteína precursora que las células utilizan para producir insulina. Los científicos ya sabían que la proinsulina mal plegada se acumula durante la diabetes y ejerce presión sobre las células beta pancreáticas. Lo que aún se desconocía era qué otras proteínas ayudan a controlar este proceso y cómo interactúan entre sí.

«Sabíamos que el sistema para prevenir el plegamiento incorrecto de la proinsulina dependía de una proteína chaperona llamada proteína de unión a inmunoglobulina y de varias cochaperonas», dijo Randal J. Kaufman, PhD, profesor del Centro de Enfermedades Metabólicas y Hepáticas de Sanford Burnham Prebys y autor principal y correspondiente del estudio.

«Nuestro objetivo era examinar cómo estas proteínas asociadas coordinan el plegamiento de la proinsulina y eliminan cualquier error de plegamiento, ya que estos pasos son esenciales para la salud de las células productoras de insulina.»

Seguimiento de una proteína clave dentro de las células beta

Para estudiar las interacciones de la proteína de unión a inmunoglobulina (BiP), los investigadores modificaron genéticamente ratones para que la BiP en sus células beta portara una cadena de aminoácidos adicional llamada péptido.

El marcador añadido consistía en tres copias de una secuencia de ocho aminoácidos conocida como etiqueta 3xFLAG. Actuaba como una baliza molecular, lo que permitía a los científicos detectar y aislar BiP con mayor facilidad durante los experimentos.

Los resultados señalaron un papel especialmente importante para p58 ^IPK , una de las proteínas cochaperonas de BiP.

Cuando los investigadores eliminaron genéticamente la proteína p58IPK de dos líneas celulares diferentes, la proinsulina mal plegada se acumuló en mayores cantidades. Las pruebas realizadas en ratones modificados genéticamente para no producir p58IPK ^arrojaron resultados similares. Sus células beta producían cantidades menores tanto de proinsulina como de insulina.

BiP y p58 ^IPK deben trabajar juntos

Posteriormente, el equipo restauró la proteína p58 ^IPK en una de las líneas celulares modificadas. La reintroducción de esta proteína mejoró la capacidad de las células para plegar y transportar la proinsulina, a la vez que redujo la acumulación de copias plegadas incorrectamente.

Sin embargo, p58 ^IPK no pudo reemplazar el papel central de BiP. Dichas mejoras no se produjeron a menos que BiP también estuviera presente.

A continuación, los investigadores analizaron si el aumento de BiP podría compensar la ausencia de p58 ^IPK . Cuando las células producían BiP adicional pero carecían de p58 ^IPK , mostraron solo mejoras modestas en el plegamiento de la proinsulina y su salida de la célula. Las mejoras fueron sustancialmente mayores cuando ambas proteínas estaban presentes en niveles normales.

«Al igual que un tenista que intenta jugar un partido de dobles, descubrimos que BiP no puede hacerlo solo para mantener el correcto plegamiento de la proinsulina», dijo Insook Jang, doctora, científica del laboratorio de Kaufman y autora principal del manuscrito.

Los investigadores también identificaron otras proteínas asociadas que participan en el plegamiento y transporte de la proinsulina, así como en la detección y el control de las versiones mal plegadas. Se necesitarán más estudios para determinar con precisión cómo influyen estas proteínas en la producción de insulina y en la progresión de la diabetes.

«Nuestros estudios ponen de manifiesto que el plegamiento de la proinsulina es vulnerable a muchos de los mismos factores de estrés celular que provocan el fallo de las células beta en la diabetes tipo 2», afirmó Kaufman.

Una posible nueva estrategia para el tratamiento de la diabetes

La mayoría de los medicamentos para la diabetes existentes no corrigen directamente los problemas de plegamiento de proteínas que pueden contribuir a la disfunción de las células beta. En cambio, controlan la enfermedad principalmente ayudando a los tejidos a absorber más glucosa o estimulando al páncreas para que libere más insulina.

Actualmente no existen terapias diseñadas para mejorar el plegamiento de la proinsulina con el fin de preservar la salud y la función de las células beta.

«Si logramos aprender a influir en la actividad coordinada de BiP como regulador clave del plegamiento de la proinsulina, podríamos encontrar una estrategia de tratamiento prometedora para intervenir precozmente y prevenir o reducir el daño a las células productoras de insulina», dijo Kaufman.

Entre los autores adicionales figuran Alec Duffey y Pamela Itkin-Ansari, del Sanford Burnham Prebys, y Peter Arvan, de la Universidad de Michigan.

El estudio contó con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, el Instituto Nacional del Cáncer y Breakthrough T1D (anteriormente JDRF).