Los Investigadores Jesús Bañales, Maider Huici, María Jesús Perugorria, Josu Urretabizkaia y Luis Bujanda
NUEVA YORK,EE.UU./ DIARIO DE SALUD.- Un equipo internacional liderado por investigadores de Euskal Herriko Unibertsitatea y del Instituto de Investigación Sanitaria Biogipuzkoa identificó el receptor MARCO como una posible nueva diana terapéutica en el colangiocarcinoma intrahepático.
Se trata de una forma agresiva de cáncer que se origina en los conductos biliares dentro del hígado y que suele diagnosticarse tarde.
El estudio fue publicado en la revista científica Signal Transduction and Targeted Therapy.
La primera autora del trabajo es Aloña Agirre-Lizaso.
La investigación fue codirigida por María Jesús Perugorria, investigadora de la EHU y responsable del grupo de Inmuno-oncología Hepática de IIS Biogipuzkoa, y Jesús M. Bañales, responsable del grupo de Enfermedades Hepáticas del mismo instituto.
El colangiocarcinoma agrupa tumores malignos que aparecen en las vías biliares.
Según su localización, puede clasificarse como intrahepático, perihiliar o distal.
El intrahepático, conocido como iCCA, es uno de los cánceres primarios de hígado más difíciles de tratar.
Una de las razones es que en sus fases iniciales puede producir síntomas poco específicos.
Esto hace que muchos pacientes reciban el diagnóstico cuando la enfermedad ya está avanzada y las opciones terapéuticas son más limitadas.
El trabajo se centra en el microambiente tumoral, es decir, el entorno de células, señales inmunológicas, vasos, fibras y otros componentes que rodean al tumor y pueden facilitar o dificultar su crecimiento.
En el colangiocarcinoma, ese entorno suele favorecer la evasión del sistema inmune.
Los investigadores explican que más del 60 % de estos tumores presentan un perfil inmunológico denominado “frío”.
Eso significa que tienen una baja presencia de linfocitos T citotóxicos, células encargadas de destruir células tumorales, y una respuesta inmune insuficiente para atacar eficazmente el cáncer.
El estudio encontró que MARCO se expresa en un subtipo específico de macrófagos asociados al tumor.
Los macrófagos son células del sistema inmune que pueden tener funciones distintas dependiendo del entorno.
En algunos tumores, lejos de atacar el cáncer, pueden contribuir a crear un ambiente inmunosupresor.
En este caso, los investigadores observaron que los macrófagos con MARCO favorecen la progresión tumoral, la fibrosis y la disminución de la respuesta antitumoral.
La fibrosis es la acumulación de tejido cicatricial o matriz extracelular dentro y alrededor del tumor.
Este fenómeno puede dificultar la acción de las defensas del organismo y también puede influir en la respuesta a los tratamientos.
El análisis de muestras humanas mostró que los tumores con niveles altos de MARCO se asociaban con peor supervivencia general.
También se relacionaban con mayor disfunción de las células T y mayor depósito de colágeno, un indicador de fibrosis.
Para comprobar el papel del receptor, el equipo utilizó modelos preclínicos de colangiocarcinoma intrahepático.
Los animales que carecían de MARCO desarrollaron menor carga tumoral, menos fibrosis y un entorno tumoral menos inmunosupresor.
Además, presentaron menos marcadores inmunosupresores en macrófagos y linfocitos T citotóxicos.
En un modelo ortotópico, es decir, implantado en el órgano correspondiente, la ausencia de MARCO se asoció con mayor supervivencia y menos metástasis pulmonares.
El hallazgo más relevante desde el punto de vista terapéutico fue que el uso de un anticuerpo dirigido contra MARCO redujo el volumen tumoral en modelos animales.
Esto sugiere que bloquear ese receptor podría convertirse en una estrategia para modificar el microambiente tumoral y potenciar la respuesta inmune contra el cáncer.
Pero los autores no presentan el anti-MARCO como un tratamiento listo para pacientes.
Los resultados respaldan su potencial como diana inmunoterapéutica y justifican nuevas investigaciones para evaluar seguridad, eficacia, dosis, selección de pacientes y posibles combinaciones con otros tratamientos.
La diferencia es importante.
Un hallazgo preclínico puede ser prometedor y, al mismo tiempo, estar todavía lejos de convertirse en una terapia aprobada.
Muchos tratamientos que funcionan en modelos animales no llegan finalmente a demostrar beneficio suficiente en ensayos clínicos.
Aun así, el avance es relevante porque apunta a una línea de investigación distinta.
La inmunoterapia ha transformado el tratamiento de varios tumores, pero no todos los cánceres responden igual.
En tumores “fríos”, como muchos colangiocarcinomas, uno de los retos es conseguir que el sistema inmune pueda reconocer y atacar mejor a las células tumorales.
La estrategia dirigida contra MARCO busca actuar sobre los macrófagos asociados al tumor, no directamente sobre la célula cancerosa.
Eso coloca el foco en el entorno que permite al tumor crecer, protegerse y resistir la respuesta inmune.
La investigación contó con la participación de grupos especializados en cáncer hepático, inmunología tumoral y biología del microambiente tumoral.
Participaron centros estatales e internacionales, entre ellos la EHU, la Universidad de Salamanca, la Medical University of Vienna, la Vrije Universiteit Amsterdam y la Mayo Clinic.
El trabajo también contó con colaboración de investigadores vinculados al Registro Histológico Europeo de Colangiocarcinoma.
La financiación procedió del Instituto de Salud Carlos III, el Departamento de Salud del Gobierno Vasco, la Diputación Foral de Gipuzkoa, la Asociación Española Contra el Cáncer, Ikerbasque y CIBEREHD.
Para los pacientes, el mensaje debe ser prudente.
El estudio no cambia de inmediato el tratamiento actual del colangiocarcinoma intrahepático.
Pero ofrece una pista biológica importante para desarrollar futuras terapias y para comprender por qué algunos tumores consiguen bloquear la respuesta inmunitaria.
El siguiente paso será determinar si bloquear MARCO puede ser seguro y efectivo en humanos.
También será necesario saber qué pacientes podrían beneficiarse más, si los niveles de MARCO pueden utilizarse como biomarcador y si esta estrategia puede combinarse con inmunoterapia, quimioterapia u otros tratamientos dirigidos.
En un cáncer de diagnóstico tardío y mal pronóstico, cada nueva diana biológica puede abrir una puerta.
La de MARCO todavía está en investigación, pero aporta una explicación más clara de cómo el tumor utiliza el sistema inmune a su favor y cómo podría intentarse revertir ese proceso.
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