Las señales de alerta genéticas del cáncer de sangre pueden aparecer años antes

NUEVA YORK,EE.UU./ DIARIO DE SALUD.- El seguimiento a largo plazo de los cánceres hematológicos crónicos ha revelado importantes diferencias genéticas entre los pacientes cuyas afecciones se mantienen estables y aquellos cuyas enfermedades finalmente se agravan. 

Los hallazgos sugieren que los cambios en el ADN podrían ayudar a los médicos a mejorar los diagnósticos, monitorizar a los pacientes con mayor precisión, evaluar la eficacia de los tratamientos e identificar signos de progresión años antes de que los síntomas se hagan evidentes.

El estudio, publicado en Cancer Discovery , fue liderado por investigadores del Instituto Wellcome Sanger y sus colaboradores. El equipo combinó análisis genéticos con historiales clínicos detallados para investigar cómo pueden desarrollarse los cánceres hematológicos crónicos a lo largo de varias décadas. Los hallazgos también se presentaron en la Conferencia de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR, por sus siglas en inglés) en San Diego.

Cómo se desarrollan los cánceres de sangre crónicos

Las neoplasias mieloproliferativas (NMP) son un grupo de cánceres de la sangre raros y de larga duración que se originan en la médula ósea, donde se producen las células sanguíneas. En las personas con NMP, la médula ósea produce ciertas células sanguíneas de forma descontrolada.

En el Reino Unido, alrededor de 40 000 personas viven con neoplasias mieloproliferativas (NMP), y se diagnostican aproximadamente 4000 casos nuevos cada año. [1] Estos cánceres suelen progresar lentamente. Pueden comenzar con mutaciones, o cambios en el ADN, que surgen muy temprano en la vida, seguidas de mutaciones adicionales que se acumulan a lo largo de varias décadas. 

La mayoría de las neoplasias mieloproliferativas (NMP) están asociadas con mutaciones en los genes JAK2 , CALR o MPL . Sin embargo, alrededor del 10 por ciento de los pacientes no presentan ninguna de estas alteraciones genéticas comunes.

En estos casos, los médicos pueden diagnosticar el cáncer principalmente examinando la apariencia de las células en la médula ósea. Como resultado, algunos pacientes podrían recibir tratamiento contra el cáncer, incluida la quimioterapia, sin evidencia genética definitiva de que padecen un cáncer de sangre subyacente.

¿Por qué algunos casos empeoran?

La evolución del cáncer de sangre crónico varía mucho entre los pacientes. Algunas personas se sienten bien durante años y solo necesitan un tratamiento leve mientras su enfermedad permanece estable. Otras, en cambio, desarrollan afecciones más graves, como leucemia o mielofibrosis, que provocan cicatrices en la médula ósea.

Los médicos no siempre pueden determinar de antemano qué pacientes tendrán una enfermedad estable y cuáles progresarán. Por lo tanto, los investigadores estudiaron si los cambios genéticos podrían revelar qué pacientes presentaban un mayor riesgo. También examinaron si las personas que carecían de las mutaciones comunes de las neoplasias mieloproliferativas realmente padecían cáncer de sangre.

El equipo realizó un seguimiento a 30 pacientes con cánceres hematológicos crónicos, principalmente neoplasias mieloproliferativas (NMP). Combinaron la secuenciación del genoma completo con información clínica exhaustiva, que incluía casi 8000 resultados de análisis de sangre, registros de tratamiento y datos sobre la enfermedad.

Se analizaron más de 450 muestras mediante pruebas genómicas repetidas. Algunos pacientes fueron monitorizados mediante atención clínica rutinaria durante un periodo de hasta 25 años.

Construcción de árboles genealógicos de células sanguíneas

El largo periodo de seguimiento permitió vincular la investigación genómica del Instituto Sanger con la atención rutinaria a los pacientes en el Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust. Esto posibilitó a los científicos observar cómo cambiaban las poblaciones de células sanguíneas con el tiempo y proporcionó una visión más amplia de la evolución del cáncer.

Utilizando ADN extraído de células sanguíneas, los investigadores crearon «árboles genealógicos» genéticos. Estas reconstrucciones les permitieron rastrear el origen de los clones cancerosos, grupos de células genéticamente idénticas que posteriormente contribuyeron a la progresión de la enfermedad.

El análisis reveló patrones de evolución distintos entre los pacientes con neoplasias mieloproliferativas.

Las personas cuya enfermedad se mantuvo clínicamente estable tendían a tener poblaciones de células sanguíneas genéticamente «estables» que adquirían pocas o ninguna mutación adicional. Por el contrario, los pacientes cuya enfermedad progresó desarrollaron nuevos cambios en el ADN con el tiempo.

Los resultados sugieren que la progresión de los cánceres hematológicos crónicos podría estar «codificada» biológicamente años antes de que la condición del paciente se deteriore visiblemente. Las mutaciones vinculadas a la progresión futura podrían detectarse mucho antes de que los síntomas empeoren o las pruebas clínicas estándar revelen un cambio importante.

Algunos diagnósticos pueden reflejar el envejecimiento normal.

Los investigadores también examinaron a pacientes que no presentaban mutaciones en JAK2 , CALR o MPL .

Reconstruyeron «árboles genealógicos» a partir de unos 200 genomas de células sanguíneas pertenecientes a estos pacientes. En lugar de encontrar patrones típicos del cáncer, los científicos observaron cambios más propios del envejecimiento normal.

Este hallazgo cuestiona la suposición de que todas las personas con ciertas características inusuales de la médula ósea padecen un verdadero cáncer de sangre. Algunas personas actualmente incluidas en esta categoría de enfermedad podrían tener, en cambio, características biológicas diferentes a las observadas en las neoplasias mieloproliferativas genuinas.

Los resultados sugieren que los médicos tal vez deban reconsiderar cómo se diagnostica y trata a estos pacientes. También respaldan las nuevas directrices de la Sociedad Británica de Hematología para la investigación de personas sin mutaciones en JAK2 , CALR o MPL . 

Estas directrices recomiendan que algunos pacientes sean inicialmente diagnosticados con trombocitosis sin mutaciones en JAK2 , CALR o MPL , en lugar de recibir un diagnóstico inmediato de cáncer de sangre. 

La trombocitosis se define como un recuento elevado de plaquetas sin evidencia genética clara de cáncer.

Hacia la monitorización genómica regular

El estudio destaca varios posibles beneficios clínicos del uso más rutinario de la información genómica en el tratamiento del cáncer. Las pruebas genéticas podrían ayudar a los médicos a distinguir entre enfermedades estables y cánceres con probabilidades de progresar, afinar diagnósticos inciertos y a orientar el desarrollo de tratamientos más precisos.

En el futuro, las pruebas genómicas periódicas podrían permitir a los médicos identificar a los pacientes de alto riesgo años antes de que su enfermedad empeore. Esto podría brindar oportunidades para intervenir precozmente y evitar tratamientos innecesarios en personas cuyos cambios sanguíneos podrían no ser cancerosos.

El Dr. Daniel Leongamornlert, primer autor del estudio en el Instituto Wellcome Sanger, declaró: «Realizamos un seguimiento a pacientes con neoplasias mieloproliferativas durante muchos años y utilizamos la secuenciación del genoma y el historial clínico para rastrear cómo cambiaban las poblaciones de células sanguíneas con el tiempo. Al reconstruir el origen de las células, pudimos observar diferentes patrones evolutivos entre los pacientes con enfermedad estable y aquellos cuya enfermedad progresó».

La Dra. Dani Skirrow, Directora de Información de Investigación de Cancer Research UK, que cofinanció el estudio, declaró: «Estamos en una época dorada de la investigación, donde los avances tecnológicos nos permiten leer rápidamente el ADN para encontrar los errores en el código genético que pueden provocar cáncer. Nuestros investigadores, en colaboración, han analizado grandes cantidades de ADN para obtener una imagen detallada de cómo se originan, crecen y se comportan ciertos cánceres de la sangre, revelando algunos cambios que podrían ayudarnos a predecir el cáncer con años de antelación. Este tipo de investigación es fundamental para mejorar el seguimiento de las personas con riesgo de padecer cáncer de sangre y para encontrar mejores maneras de prevenir, detectar y tratar la enfermedad, de modo que las personas puedan vivir vidas más largas y plenas».

La Dra. Jyoti Nangalia, autora principal del Instituto Wellcome Sanger y consultora honoraria de hematología en el Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, declaró: «Se trata de pacientes a los que hemos atendido y seguido en nuestra clínica durante más de 15 años. Puede resultar increíblemente difícil predecir cómo evolucionarán sus cánceres con el tiempo. Al combinar la atención clínica a largo plazo con análisis genómicos periódicos, hemos podido observar cómo evoluciona el código genético de su enfermedad antes de que se produzcan cambios clínicos. Los patrones que hemos encontrado ayudarán a los médicos a desarrollar mejores estrategias de seguimiento,a perfeccionar el diagnóstico y, a largo plazo, a obtener mejores resultados para los pacientes».

La experiencia de un paciente a lo largo de décadas

Alan Everitt, de 77 años, ha recibido atención médica en el Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust durante más de tres décadas. En 1992 le diagnosticaron trombocitemia esencial (TE), una forma rara de neoplasia mieloproliferativa (NMP) que provoca que el cuerpo produzca demasiadas plaquetas, las células sanguíneas implicadas en la coagulación.

Su enfermedad progresó posteriormente a mielofibrosis, que provoca la formación de tejido cicatricial en la médula ósea. También ha padecido cánceres de piel recurrentes.

Alan Everitt, de Hardwick, Cambridgeshire, comentó: «Ha sido muy reconfortante recibir atención durante tantos años por parte de los equipos de hematología y cirugía plástica del Hospital Addenbrooke de Cambridge. Siempre me he sentido bien apoyado y agradezco la atención y la información recibida en cada etapa. Vivir con un cáncer de sangre durante tanto tiempo ha conllevado muchos desafíos, y espero que participar en esta investigación ayude a marcar la diferencia para futuros pacientes cuyo cáncer probablemente progrese con el tiempo, como ha sucedido en mi caso».

Notas:

Blood Cancer UK. Neoplasias mieloproliferativas (NMP). Disponible en: https://bloodcancer.org.uk/understanding-blood-cancer/myeloproliferative-neoplasms/  (Último acceso: abril de 2026)

N. Williams et al. (2022). ‘Historias de vida de neoplasias mieloproliferativas inferidas a partir de filogenias’. Nature. DOI: 10.1038/s41586-021-04312-6

Se obtuvieron muestras de sangre y médula ósea de pacientes reclutados en el Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust. Los datos clínicos de los pacientes, incluidos los recuentos sanguíneos y el historial de tratamientos, se recopilaron mediante los sistemas de historia clínica electrónica (HCE). Se obtuvieron muestras de sangre total y biopsias de piel durante las visitas clínicas rutinarias, junto con muestras de hisopado bucal o de linfocitos T de los pacientes para obtener material de referencia.

A. Godfrey et al. (2026). «Investigación y manejo de la trombocitosis sin mutaciones JAK2 , CALR o MPL : Guía de la Sociedad Británica de Hematología». British Journal of Haematology . DOI: 10.1111/bjh.70260

Las nuevas directrices de la Sociedad Británica de Hematología recomiendan describir a algunos pacientes como portadores de trombocitosis sin mutaciones en JAK2, CALR o MPL —lo que significa un recuento elevado de plaquetas sin evidencia genética clara de cáncer— en lugar de diagnosticarles inicialmente un cáncer de sangre.