Un regulador lipídico de la señalización de Sonic Hedgehog influye en el desarrollo del corazón y los pulmones

Stacey Ogden, doctora en biología celular y molecular del Departamento de Biología Celular y Molecular de St. Jude, y su equipo en St. Jude descubrieron cómo un regulador lipídico ajusta con precisión la señalización de Sonic hedgehog durante el desarrollo cardiopulmonar.

MEMPHIS, TENNESSEE,EE.UU./ DIARIO DE SALUD.-  Científicos del St. Jude Children’s Research Hospital descubrieron un mecanismo regulador de la señalización de Sonic Hedgehog (SHH), una vía esencial para el desarrollo embrionario. 

Los investigadores hallaron que el ácido araquidónico, un lípido (o ácido graso), potencia la actividad de Smoothened (una proteína que transmite las señales de SHH dentro de las células) mediante un sitio de unión recientemente descubierto que altera el comportamiento del receptor para mejorar su actividad de señalización. 

La interrupción de esta interacción afectó el desarrollo del corazón y los pulmones, lo que revela cómo el control preciso de la señalización de SHH guía la formación de tejidos. Los hallazgos, publicados en  Nature Communications , ofrecen información sobre cómo esta vía puede modularse en enfermedades como el cáncer.

La vía SHH desempeña un papel fundamental durante el desarrollo al proporcionar instrucciones que ayudan a las células a determinar su identidad y organizarse en tejidos. Cuando la señalización SHH se interrumpe, puede contribuir a trastornos del desarrollo, como defectos cardíacos congénitos y anomalías cerebrales, así como a cánceres como el meduloblastoma. 

En el centro de esta vía se encuentra Smoothened, una proteína que transmite las señales SHH desde la superficie celular hasta la maquinaria celular interna que controla la actividad génica y las respuestas celulares.

“Smoothened actúa como un punto de relevo central en la vía SHH, transmitiendo señales que guían la respuesta celular durante el desarrollo”, explicó la autora principal, Stacey Ogden , doctora del Departamento de Biología Celular y Molecular de St. Jude. “Dado que la actividad anormal de Smoothened también se asocia con ciertos tipos de cáncer, comprender cómo se regula esta proteína nos brinda un mejor marco para pensar en cómo podríamos regular selectivamente esta vía en contextos patológicos”.

Un potenciador tisular específico de la señalización SHH

El estudio se basa en trabajos previos del laboratorio de Ogden , que identificaron la enzima lipídica cPLA2α como reguladora de la señalización SHH. Dado que la cPLA2α produce ácido araquidónico, un ácido graso que potencia la actividad de Smoothened, los investigadores buscaron determinar cómo influye exactamente esta molécula en la vía de señalización.

Descubrieron que el ácido araquidónico se une a un sitio regulador específico de la proteína Smoothened, donde potencia la respuesta a la señalización SHH. «El ácido araquidónico no activa ni desactiva Smoothened», explicó Ogden. «En cambio, se une a la proteína y ayuda a que Smoothened, una vez activada, amplifique su respuesta normal durante el desarrollo tisular. Este nivel adicional de control parece ser especialmente importante en tejidos como el corazón y los pulmones».

Los investigadores también demostraron que la interrupción de este mecanismo regulador redujo la activación de Smoothened y afectó el desarrollo cardiopulmonar. Sorprendentemente, estos cambios no afectaron el desarrollo del sistema nervioso, a pesar del importante papel que desempeña la señalización SHH en el establecimiento de la identidad de las células neuronales en el sistema nervioso en desarrollo. Esto sugiere que el efecto de Smoothened, mediado por la unión al ácido araquidónico, es un mecanismo específico de tejido que ayuda a ajustar los niveles de señalización SHH necesarios. Esta es la primera evidencia del impacto funcional de este tipo de regulación durante el desarrollo.

«Los defectos cardíacos congénitos representan uno de los trastornos del desarrollo más comunes y graves, y nuestros hallazgos sugieren que este mecanismo de control de la señal Smoothened desempeña un papel particularmente importante en el desarrollo del corazón y los pulmones», afirmó Ogden. «Comprender este proceso podría ayudar a orientar las estrategias para modular esta vía en contextos específicos, minimizando al mismo tiempo los efectos en otros tejidos».

Los hallazgos abren nuevas vías para comprender cómo se regula la señalización de SHH en diferentes contextos del desarrollo. «Nuestros resultados fueron sorprendentes porque la interrupción de este mecanismo regulador afectó el desarrollo del corazón y los pulmones, pero no el sistema nervioso, donde a menudo se observan defectos en la vía de señalización de SHH», afirmó Ogden. «En adelante, queremos comprender por qué ciertos tejidos dependen de esta forma de regulación de Smoothened y si diferentes señales o moléculas ayudan a controlar la actividad de Smoothened en distintos contextos».

Autores y financiación 

Las coautoras principales del estudio son Miriam Dillard y Christina Daly, de St. Jude. Los demás autores son Rojalin Pradhan, Shariq Ansari, Samantha Hack, William Wright, Daniel Stewart, Mohamed Ghonim, Yan Zhang, Shondra Pruett-Miller, Jeffrey Steinberg, Yong-Dong Wang, April Sykes, Motomi Mori, Christopher Hom y Taosheng Chen, de St. Jude; Paul Thomas, anteriormente de St. Jude y ahora del Centro Oncológico Fred Hutchinson; y James Bridges, de National Jewish Health.

El estudio fue financiado por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (R35GM122546) y la organización benéfica American Lebanese Syrian Associated Charities (ALSAC), la organización de recaudación de fondos y concienciación de St. Jude.

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