Reprograman células inmunitarias para infiltrarse en tumores sólidos y frenar su crecimiento en ratones

NUEVA YORK,EE.UU./ DIARIO DE SALUD.- Las células asesinas naturales o NK forman parte de las defensas innatas del organismo y tienen la capacidad de reconocer y destruir rápidamente células anormales, incluidas algunas células cancerosas. 

Sin embargo, convertirlas en una terapia eficaz contra tumores sólidos ha resultado difícil porque estos cánceres desarrollan microambientes que obstaculizan la entrada y el funcionamiento de las células inmunitarias. 

Investigadores de Stanford Medicine, con colaboradores de la Universidad Estatal de Ohio y Washington University School of Medicine, identificaron ahora una forma de transformar células NK obtenidas de sangre humana en células NK citotóxicas residentes en tejidos, caracterizadas por los marcadores CD39, CD49a y CD103. 

El trabajo, dirigido por John B. Sunwoo y con Nina B. Horowitz, Imran A. Mohammad y June Ho Shin como coautores principales, fue publicado en Science Translational Medicine, DOI 10.1126/scitranslmed.adw5567.

La clave estuvo en controlar cuidadosamente las señales que reciben las células. Los científicos comprobaron que el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) es necesario para inducir características de residencia en tejidos, pero su efecto depende de la cantidad y del tiempo de exposición. 

Una señal prolongada produjo células con menor capacidad destructiva; en cambio, una exposición transitoria generada mediante contacto directo con células tumorales epiteliales humanas permitió obtener NK residentes con fuerte actividad antitumoral. Sunwoo comparó el proceso con el principio de “Ricitos de Oro”: se necesita la cantidad adecuada de TGF-β, porque demasiado puede volverlas disfuncionales. Las células más agresivas expresaban CD39 y contenían niveles elevados de herramientas citotóxicas como perforina y granzima A, utilizadas por el sistema inmunitario para destruir células diana.

Una vez establecida la técnica, los investigadores comprobaron que las células modificadas podían penetrar organoides tumorales cultivados en laboratorio y posteriormente las administraron en ratones con diferentes modelos de tumores sólidos, incluidos tumores derivados de melanoma humano y carcinoma escamoso de cabeza y cuello.

Las células NK especializadas ralentizaron el crecimiento tumoral, pero la respuesta más marcada apareció al combinarlas con cetuximab, un anticuerpo monoclonal que reconoce EGFR y puede facilitar que las células NK identifiquen determinados tumores mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Una sola administración de la combinación mantuvo una supresión tumoral mayor durante aproximadamente un mes que cualquiera de las intervenciones por separado.

Stanford informó que no se observaron efectos adversos aparentes durante ese período, aunque Sunwoo advirtió expresamente que los resultados no deben extrapolarse directamente de ratones a seres humanos.

La estrategia tiene además una característica que podría diferenciarla de algunas terapias celulares personalizadas. Las células NK alogénicas presentan un bajo riesgo de enfermedad injerto contra huésped y diferentes plataformas experimentales ya se estudian como productos potencialmente disponibles “listos para usar”. 

El equipo de Stanford calcula que las células procedentes de un solo donante podrían producir alrededor de 20 dosis en unas dos semanas, que posteriormente podrían criopreservarse. Esto evitaría, en teoría, tener que fabricar desde cero un producto personalizado para cada paciente. No obstante, “lista para usar” sigue siendo por ahora una aspiración de desarrollo: deben definirse aspectos como persistencia de las células en el organismo, dosis, seguridad, respuesta inmunitaria del receptor y eficacia real frente a distintos cánceres. 

El Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. confirma que otras plataformas alogénicas de células NK también están siendo investigadas clínicamente, lo que respalda el potencial del concepto, pero no equivale a que esta nueva terapia de Stanford ya esté disponible.

El siguiente paso planteado por Sunwoo es llevar la combinación de células NK residentes citotóxicas y cetuximab a un ensayo de fase I en personas con carcinoma escamoso avanzado. La información pública de Stanford consultada continúa describiendo ese ensayo como planificado y pendiente de autorización regulatoria, por lo que todavía no puede hablarse de resultados en humanos.

El equipo también ha solicitado patentar el procedimiento utilizado para producir y expandir estas células a gran escala. Si futuros ensayos confirman seguridad, persistencia y actividad antitumoral, la estrategia podría ayudar a resolver uno de los principales problemas de la inmunoterapia celular: conseguir que suficientes células inmunitarias entren en los tumores sólidos y mantengan allí una actividad destructiva efectiva. 

Por ahora, sin embargo, los resultados representan una prueba de concepto experimental en modelos preclínicos, no un nuevo tratamiento aprobado contra el cáncer.