NUEVA YORK,EE.UU./ DIARIO DE SALUD.- Un fármaco experimental contra el Alzheimer abrió una nueva línea de expectativa al actuar sobre una proteína distinta a la que atacan los tratamientos más conocidos.
El medicamento se llama diranersen y es desarrollado por Biogen.
A diferencia de terapias como lecanemab y donanemab, que buscan reducir acumulaciones de beta amiloide en el cerebro, diranersen apunta a la proteína tau.
La tau es una proteína normal del sistema nervioso, pero en la enfermedad de Alzheimer puede alterarse y formar ovillos dentro de las neuronas.
Junto con las placas de beta amiloide, esos ovillos forman parte de las lesiones características del Alzheimer.
Durante años, muchas estrategias contra tau han fracasado.
Por eso, los nuevos datos presentados en la Conferencia Internacional de la Alzheimer’s Association en Londres despertaron interés entre investigadores y compañías farmacéuticas.
El estudio evaluó a 416 personas con enfermedad de Alzheimer temprana.
Los participantes recibieron diranersen o placebo.
El fármaco redujo los niveles de tau en líquido cefalorraquídeo y también redujo señales de patología tau medidas mediante estudios de imagen PET.
Según Biogen, las reducciones de tau fueron robustas en las dosis estudiadas.
La compañía también informó señales de desaceleración del deterioro clínico en varios instrumentos de medición cognitiva.
El efecto más llamativo apareció en el grupo que recibió la dosis más baja: 60 miligramos cada 24 semanas.
En ese subgrupo, el deterioro cognitivo medido por la escala CDR-SB se redujo 26 % frente al placebo.
En otras medidas, como MMSE y ADAS-Cog13, Reuters reportó reducciones de hasta 50 % en el deterioro.
Sin embargo, el resultado debe interpretarse con cautela.
El ensayo no cumplió su objetivo principal.
Ese objetivo buscaba demostrar una relación dependiente de la dosis, es decir, que dosis más altas produjeran un beneficio clínico mayor.
Eso no ocurrió.
De hecho, los mejores resultados clínicos se observaron con la dosis más baja, un patrón que genera preguntas sobre la consistencia del efecto.
Biogen sostiene que, aunque el estudio no alcanzó ese objetivo principal, los datos apoyan la hipótesis de que reducir tau puede modificar la progresión de la enfermedad.
La empresa planea un ensayo de fase 3 para intentar confirmar el beneficio.
Ese paso será decisivo.
Un estudio de fase 2 puede aportar señales biológicas y clínicas, pero no basta por sí solo para demostrar que un medicamento debe aprobarse.
La fase 3 deberá evaluar el fármaco en más pacientes, durante más tiempo y con criterios diseñados para confirmar eficacia y seguridad.
Diranersen pertenece a una clase de medicamentos llamados oligonucleótidos antisentido.
Estos fármacos no eliminan directamente los ovillos de tau ya formados.
Su objetivo es reducir la producción de tau al interferir con las instrucciones genéticas que permiten fabricar esa proteína.
La idea es que, si el cerebro produce menos tau, habrá menos material disponible para formar agregados anormales.
Cath Mummery, del University College London y líder del estudio, explicó que reducir la producción de tau podría facilitar que los mecanismos normales de limpieza del cerebro eliminen mejor la tau anormal.
El modo de administración también diferencia a diranersen de los tratamientos antiamiloides aprobados.
Lecanemab y donanemab se administran mediante infusiones o inyecciones.
Diranersen se administra por vía intratecal, es decir, mediante una inyección en el líquido que rodea la médula espinal.
Esa vía permite llevar el medicamento de forma más directa al sistema nervioso central, pero también puede ser menos sencilla para los pacientes que una inyección subcutánea o una infusión intravenosa.
En los datos difundidos, Reuters señaló que los efectos adversos fueron en su mayoría leves o moderados.
También reportó que no se observaron casos de inflamación cerebral asociada a amiloide, conocida como ARIA, una complicación que preocupa con algunas terapias antiamiloides.
Aun así, la seguridad deberá confirmarse en estudios más grandes.
El interés en diranersen se produce en un momento de cambio para el tratamiento del Alzheimer.
Durante décadas, la investigación se concentró especialmente en la beta amiloide.
Esa proteína puede acumularse en el cerebro muchos años antes de que aparezcan los síntomas.
Pero la amiloide por sí sola no explica toda la enfermedad.
Muchas personas con acumulación de amiloide no desarrollan demencia, y la progresión clínica se relaciona de manera estrecha con la propagación de la patología tau.
Por eso, algunos científicos consideran que actuar sobre tau podría ser una estrategia más cercana al deterioro cognitivo que experimenta el paciente.
Los tratamientos antiamiloides ya aprobados han demostrado que pueden ralentizar modestamente el deterioro en etapas tempranas de la enfermedad.
Pero también tienen limitaciones: requieren selección cuidadosa de pacientes, monitoreo con imágenes, vigilancia por posibles efectos adversos y no detienen por completo la progresión.
La posibilidad de combinar estrategias contra amiloide y tau es una de las líneas que más interés genera.
En la misma conferencia se discutieron otros enfoques, incluido el Alzheimer’s Tau Platform, un ensayo impulsado por la Universidad de California en San Francisco para evaluar terapias dirigidas contra tau solas o combinadas con donanemab en personas con enfermedad preclínica tardía o prodrómica.
Ese modelo se parece más a la forma en que se tratan otras enfermedades complejas, como cáncer o VIH, donde a menudo se combinan terapias con mecanismos distintos.
También se estudian intervenciones que no actúan directamente como fármacos clásicos contra placas u ovillos.
NewAmsterdam Pharma investiga obicetrapib, un medicamento experimental para reducir colesterol, por su posible impacto en biomarcadores relacionados con Alzheimer.
El interés surge porque el gen APOE4, uno de los principales factores genéticos de riesgo para Alzheimer, también participa en el metabolismo de lípidos.
Datos presentados en torno a obicetrapib sugieren cambios favorables en p-tau217, un biomarcador asociado con Alzheimer, especialmente en portadores de APOE4.
Pero esos hallazgos también son preliminares y deben ser evaluados en ensayos diseñados específicamente para medir riesgo, progresión clínica y beneficio cognitivo.
El mensaje de fondo es que la investigación del Alzheimer se está diversificando.
Ya no se trata solo de eliminar amiloide.
Los científicos exploran tau, inflamación, metabolismo del colesterol, genética, barrera hematoencefálica, vacunas y combinaciones terapéuticas.
Esa diversificación es importante porque el Alzheimer probablemente no tenga una sola causa ni una única vía de tratamiento.
La enfermedad afecta a más de siete millones de personas en Estados Unidos y a decenas de millones en el mundo.
Es la principal causa de demencia y su impacto aumenta con el envejecimiento de la población.
Para los pacientes y sus familias, los nuevos datos deben leerse con esperanza prudente.
Diranersen no está aprobado.
No se sabe todavía si su efecto clínico será suficiente, si se mantendrá a largo plazo ni qué pacientes podrían beneficiarse más.
Tampoco se sabe si funcionaría mejor solo o combinado con terapias antiamiloides.
Pero el estudio sí ofrece una señal relevante: reducir tau de manera directa podría influir en la progresión temprana del Alzheimer.
Si los resultados se confirman en fase 3, el campo podría contar con una estrategia distinta a los tratamientos actuales.
Hasta entonces, el hallazgo debe entenderse como una puerta científica que se abre, no como una respuesta definitiva.
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