Una nueva perspectiva sobre el microbioma y sus metabolitos

Jenna AbuSalim y Joshua Rabinowitz, director de Ludwig Princeton

NUEVA YORK, EE.UU./ DIARIO DE SALUD – Las dietas basadas en plantas son beneficiosas. Promueven la salud intestinal, inmunológica, metabólica y cardiovascular, en parte al cultivar una comunidad diversa de bacterias intestinales. 

Se sabe desde hace tiempo que estos beneficios provienen, en parte, de la fibra presente en los alimentos de origen vegetal, que es procesada por nuestras bacterias intestinales comensales, y de los fitoquímicos, a menudo de colores brillantes, que las plantas producen para protegerse de las amenazas ambientales. 

Sin embargo, aún queda mucho por aprender sobre cómo las bacterias de nuestro intestino procesan los componentes de las verduras para lograr este efecto tan saludable.

Dos estudios liderados por Jenna AbuSalim y el director Joshua Rabinowitz , de la Universidad Ludwig Princeton —uno publicado en el número actual de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias y el otro en Nature Metabolism en junio— arrojan nueva luz sobre el tema. Un estudio revela que las fibras y proteínas vegetales reprograman el metabolismo microbiano para potenciar la producción de metabolitos beneficiosos, al tiempo que suprimen la de sus homólogos perjudiciales. 

El otro demuestra que muchos metabolitos fisiológicamente importantes, generalmente atribuidos a los microbios intestinales, también son producidos abundantemente por el metabolismo de los mamíferos.

“Existe un interés creciente en diversas disciplinas médicas por manipular el microbioma humano o utilizar sus productos metabólicos con fines terapéuticos”, afirmó Rabinowitz. “La dieta ofrece grandes posibilidades para controlar el microbioma y sus procesos. Sin embargo, para diseñar intervenciones terapéuticas eficaces, necesitamos comprender qué aspectos de la dieta controlan qué procesos microbianos”.

Para el estudio publicado en PNAS , Rabinowitz, AbuSalim y sus colegas exploraron cómo los alimentos de origen vegetal afectan los niveles de metabolitos fenólicos. Estos fenoles, producidos por la digestión bacteriana de los aminoácidos tirosina y fenilalanina, tienen efectos sobre la salud muy diferentes. Un grupo, el fenilpropionato y el ácido hipúrico, derivados del procesamiento bacteriano de la fenilalanina, favorecen la salud intestinal y un peso corporal saludable. El otro grupo, el sulfato de p-cresol y el sulfato de fenol, se deriva de la tirosina y se asocia con peores resultados en pacientes con cáncer y toxicidad sistémica en pacientes con enfermedad renal.

“Nuestros estudios demostraron que tanto la fibra como las proteínas indigeribles de las plantas —a las que llamamos ‘proteínas que imitan la fibra’ o Prif— modifican el equilibrio de los metabolitos fenólicos, pasando del tipo dañino derivado de la tirosina a la variedad saludable derivada de la fenilalanina”, dijo AbuSalim.

Si bien los beneficios de las fibras vegetales son bien conocidos, las proteínas vegetales indigeribles han sido, hasta ahora, en gran medida ignoradas. AbuSalim, Rabinowitz y sus colegas informan aquí que dichas proteínas son procesadas por los microbios intestinales, modificando la composición del microbioma y el metabolismo del huésped. Además, actúan en conjunto con la fibra vegetal indigerible para reprogramar los programas metabólicos de las bacterias intestinales de manera que se favorezca la producción de fenoles beneficiosos.

Al marcar las proteínas con isótopos estables (no radiactivos) y rastrear su digestión en el intestino del ratón, los investigadores descubrieron que los fenoles «malos» se producen por el consumo bacteriano de proteínas del huésped, como las presentes en la mucosa intestinal, mientras que los fenoles buenos se generan casi exclusivamente a partir de las proteínas dietéticas indigeribles (Prif). La fibra suprime el catabolismo bacteriano de la mucosa intestinal, disminuyendo la producción de fenoles malos. Prif aumenta la cantidad de proteína dietética que llega a los microbios intestinales y, por lo tanto, la producción de fenoles buenos.

“Creemos que los prifs representan una clase emergente de nutrientes dietéticos que dan forma a la composición del microbioma intestinal y podrían tener una influencia de gran alcance en la salud metabólica”, dijo AbuSalim.

“Es posible que en el futuro el Prif aparezca justo debajo de la fibra en los envases de alimentos”, dijo Rabinowitz.

El estudio publicado en Nature Metabolism exploró las fuentes de los metabolitos fenólicos y de los metabolitos indólicos, derivados del aminoácido triptófano. Al igual que los fenoles, se investigan activamente por su potencial terapéutico. Los metabolitos indólicos se han relacionado con diversas enfermedades, desde la enfermedad inflamatoria intestinal hasta trastornos neurodegenerativos y el cáncer, donde se ha observado que influyen en la metástasis tumoral y en las respuestas inmunitarias antitumorales, entre otros aspectos.

Se creía generalmente que tanto los fenoles como los indoles eran producidos exclusivamente por bacterias intestinales, una suposición que AbuSalim, Rabinowitz y sus colegas decidieron poner a prueba. Ha habido mucho interés en desarrollar estrategias dietéticas o basadas en probióticos para aumentar los niveles de metabolitos indólicos beneficiosos. Pero si el metabolismo de los mamíferos es el que más contribuye a sus niveles circulantes, es necesario considerar enfoques alternativos.

Como se demostró en estudios de marcaje isotópico en ratones, ratas y células humanas, el metabolismo de los mamíferos es perfectamente capaz de producir numerosos metabolitos de indol y fenol, incluyendo varios de importancia fisiológica como el indol-3-lactato y el indol-3-acetato. 

En ratones, los niveles circulantes de estos metabolitos se mantuvieron elevados tras el tratamiento con antibióticos, que alteran la microbiota. Esto también se observó en muestras de pacientes, incluyendo pacientes con cáncer, que recibían antibióticos. Por otro lado, los metabolitos producidos exclusivamente por microorganismos, como el indol-3-propionato y el p-cresol sulfato, disminuyeron tras el tratamiento con antibióticos.

En conjunto, los resultados de ambos estudios aportan información importante para comprender el origen y la producción de los metabolitos del fenol y el indol, y tienen implicaciones para el diseño de herramientas y estrategias que permitan manipular sus niveles con fines terapéuticos.

“Además”, dijo Rabinowitz, “una comprensión más clara de cómo los diferentes alimentos interactúan con el microbioma para modular la producción de metabolitos bacterianos ayudará a perfeccionar la orientación que los nutricionistas y los médicos pueden brindar a las personas para la prevención y el tratamiento de enfermedades”.

Estos estudios fueron financiados por el Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, la Alianza de Princeton para la Investigación e Innovación Colaborativas y la Universidad de Princeton.

Además de su cargo como Director de la filial de Princeton del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, Joshua Rabinowitz es Profesor en el Departamento de Química y en el Instituto Lewis-Sigler de Genómica Integrativa, y miembro del Instituto del Cáncer de Rutgers.

Acerca de Ludwig Cancer Research

Ludwig Cancer Research es una red internacional de colaboración formada por científicos de renombre que ha sido pionera en la investigación del cáncer y en descubrimientos trascendentales durante más de 50 años. 

Ludwig combina la ciencia básica con la traslación y la evaluación clínica de sus descubrimientos para acelerar el desarrollo de nuevos diagnósticos, terapias y estrategias de prevención del cáncer. 

Desde 1971, Ludwig ha invertido cerca de 3.000 millones de dólares en ciencia que transforma vidas a través del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, una organización sin ánimo de lucro, y los seis Centros Ludwig con sede en Estados Unidos. Para obtener más información, visite www.ludwigcancerresearch.org .